贵州省医用氧生产企业规范化生产存在问题探析
周明皓，张红曼
贵州省药品监督管理局检查中心
【摘 要】
目的：回顾近两年贵州省医用氧生产企业执行《药品生产质量管理规范》（2010年修订）（简称GMP）的情况及存在的主要问题，探索医用氧生产企业合规生产的新模式及监管部门科学监管的新方法。方法：通过对近两年省内的11家医用氧生产企业的药品生产现场检查情况进行汇总分析，根据其存在问题作出建议。结果：省内医用氧生产企业近两年在执行GMP的医用氧附录、质量控制与质量保证、文件管理、设备、机构与人员与生产管理等方面仍需要进一步改善。结论：建议企业根据实际问题采取有效的纠正与预防措施；监管部门应采用前瞻或回顾的方式对医用氧生产企业进行科学监管，以确保已上市医用氧产品的安全性与合规性。
【关键词】
医用氧；《药品生产质量管理规范》；存在问题；前瞻与回顾；科学监管
0引言
医用氧系预防及治疗患者缺氧时的特种药品[1]。1988 年国家将医用氧纳入药品进行管理，实施药品批准文号及生产许可证管理[2]，医用氧的质量需满足《中国药典》（2020年版）[3]、《医用及航空呼吸用氧》（GB8982-2009）[4]等标准的要求。同时为持续生产出符合预期要求的产品，其生产过程还应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）（简称GMP）。本文通过回顾近2年贵州省内医用氧生产企业现场检查发现的缺陷项目，总结分析企业执行GMP所存在的问题且提出改进意见，为企业优化质量管理体系及提升GMP管理水平提供参考，并探索医用氧科学监管新方式或新方法，以期规范医用氧生产企业的生产环境，保证产品的质量与安全。
1贵州省内医用氧总体情况
医用氧的生产过程通常采用空气低温分离法，即：空气压缩→纯化→空气膨胀→精馏→分离（顶部为氮气，底部为液氧）→汽化→气态氧[5-6]。目前贵州省内医用氧生产企业共18家，其中仅3家企业具备上述空气低温分离制氧的能力，即持有医用氧（液态空分）的生产范围；其余企业生产范围均为医用氧（气态分装），即：液氧→汽化→气态氧。近两年（2021—2023年）贵州省药品监管局检查中心（以下简称“中心”）对省内18家医用氧生产企业进行了监督检查，其中12家符合GMP要求，4家不符合要求，2家核实停产，不符合率为33.3%。故省内医用氧生产企业需进一步提高GMP的实施能力。
2缺陷项目分析与建议
2.1 缺陷分布
近两年共计发现缺陷186项，其中严重缺陷6项、主要缺陷6项、一般缺陷174项。严重缺陷分布在机构与人员和医用氧附录；主要缺陷分布在设备、质量控制与质量保证和医用氧附录；一般缺陷分布在机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、质量控制与质量保证、产品发运与召回、自检、确认与验证附录、医用氧附录、取样附录等方面。缺陷在GMP各章节的占比情况：附录医用氧占25.8%、文件管理占22.0%、质量控制与质量保证占20.4%、设备占20.4%、机构与人员占7.5%等。检查缺陷项目见图1，具体数据见表1。
2.2 高频次缺陷
涉及缺陷各类别重复出现的条款如表2所示。涉及缺陷各类别出现频次较高的条款有机构与人员：
第二十七条（8次）；设备：第八十四条（8次）、第八十七条（10次）；文件管理：第一百五十四条（6次）、第一百六十一条（6次）；质量控制与质量保证：第二百二十三条（16次）；医用氧附录：第十九条（12次）、第二十四条（8次）、第二十六条（6次），具体分布见图2。医用氧生产企业在质量控制与质量保证方面有较大不足，且在人员培训、设备管理及批生产记录方面仍需改善。
2.3 严重缺陷与主要缺陷分布
检查共发现6项严重缺陷与6项主要缺陷，发现严重缺陷的类别涉及有机构与人员（2项，第二十条）、医用氧附录（4项，第八条与第二十四条）；主要缺陷的类别涉及有设备（2项，第八十四条）、质量控制与质量保证（2项，第二百二十三条）、医用氧附录（2项，第十二条）。严重缺陷占检查家次的25%，占缺陷总数的3.2%；主要缺陷占检查家次的25%，占缺陷总数的3.2%。
2.4 存在的具体问题
由以上缺陷项目分析可见，本省医用氧生产企业在医用氧附录、质量控制与质量保证、文件管理、设备、机构与人员、生产管理等方面还存在不足（表3）。
根据对上表中的缺陷的发生原因进行分析发现：
（1）本省医用氧生产企业占全省药品生产企业的比重较小，其专业的管理人员与技术人员的储备较少，且专业背景普遍不强，培训较为困难。此外，多数医用氧生产企业同时持有工业用气的生产，其生产过程大多沿用工业用气的模式，导致医用氧的生产与质量管理在合规链条上出现纰漏。
（2）未根据企业实际情况制定切实可行的文件，同时部分文件管理流于形式，未充分实施与执行。
（3）未根据产品属性正确认识其生产与检验过程中的控制要素，未基于确认与验证的理念，科学的合理的进行验证活动；以上方面企业仍需进行关注并持续改善。同时医用氧生产过程存在部分固有难点，如生产批次的划分、生产及储存设备的清洁验证、氧含量测定仪器的可靠性与精密度、气瓶有效期与产品有效期的界定等，企业应基于历史数据与反复的自检结果，科学评估重难点问题，制定合理的控制措施。
2.5 建议
一是应重视人员培训，加强人员对医用氧相关的法律法规的认识。“人”是GMP五大要素（人、机、料、法、环）的首位[7]，同时也是企业持续发展的核心。因此，企业需加强内外部培训，加强人员质量意识与责任意识，建立良好的质量方针与企业文化，一方面要确保培训的有效性，特别是突出特定岗位、特定人员、特定专业的培训内容，以提高人员的素质与能力；另一方面应普及药品GMP的理念，严格执行药品相关法律法规的要求。
二是应持续加强质量管理体系建设，强化风险管理意识。“文件”是质量保证体系的载体，是指导与规范操作的模板。企业应对照GMP的要求，结合产品的生产工艺，制定切实、可控、易操作的文件，并对文件的起草、修订、审核、批准、分发、撤销等活动进行管理，确保文件的即时性与有效性。GMP将风险管理和过程控制的理念贯穿药品生产的全生命周期，强调质量管理体系的重要性，企业应根据生产工艺规程与工艺验证情况科学的编制各项记录，确保生产、质量各环节的管理能够匹配现场的生产行为，使整个生产活动真实、清晰、完整及可追溯。
三是建议实施厂房与设施的安全性巡检与预防性维护制度。氧气为助燃气体，因“乙类”的火灾危险性被列入了《危化品名录》，部分标准[8] 规定其使用、运输等须按照危化品进行监管，企业需重视产品的特殊性，并定期对厂房、设施、设备进行巡检与预防性维护，特别是避雷、防爆、除静电等设施设备，以确保生产环境的安全与可控。此外，还需关注液氧槽车的运输确认情况，保证其物料接收、转运的完整性与安全性，必要时对其确认情况进行回顾与分析，确保其使用情况能够持续符合要求。
3结语
医用氧作为特殊类型的药品，通常用于临床急诊或重症患者，其质量与生命健康直接相关。第一，监管部门应对医用氧的全生命周期采取高质量的监管措施[9]，持续加强监管力度，通过以查促改、以查促进的方式规范医用氧生产企业，并督促企业对存在问题进行调查分析，采取有效的纠正与预防措施，举一反三地完善质量管理体系的建设，不断提升产品质量；第二，重视提高企业关键负责人的能力水平，加强检查员与被检单位沟通交流，以组织学习、相互指导等方式，不断强化医用氧生产企业的质量与安全意识。第三，加大医用氧产、销、存过程中违法行为的打击力度，尤其是以“工”充“医”，并基于历史检查情况，建立监管档案，通过前瞻或回顾的方式对医用氧生产企业进行科学管理，了解企业发展面临的瓶颈问题及实际需要等，精准实施有效监管，共同推进省内医用氧安全生产和质量管理水平[10]。
